DER SPIEGEL (HAMBOURG)
Le neuroscientifique irlandais John Cryan explique dans cet entretien donné à l’hebdomadaire allemand Spiegel à quel point notre flore intestinale reliée à notre cerveau influence nos goûts, notre humeur et favorise même certaines maladies.
DER SPIEGEL : Professeur, que savez-vous de votre intestin ?
JOHN CRYAN : Pas grand-chose, je dois l’avouer. J’ai jusqu’à présent résisté à la tentation d’analyser ma flore intestinale. Bien sûr, je sais qu’il y vit toute une communauté de bactéries mais je suis plutôt le genre de propriétaire qui ne surveille pas ses locataires en permanence tant qu’ils semblent aller bien.
N’êtes-vous pas curieux ? Le microbiote, ces microbes qui peuplent notre organisme, est votre domaine de recherche après tout.
Cela peut vous surprendre mais je ne vois pas très bien ce que je pourrais faire concrètement des informations sur mon microbiote. Ça vous donne une idée de la situation de ce domaine de recherche. Il est de plus en plus clair que les bactéries intestinales jouent un rôle considérable dans notre santé comme dans de nombreuses maladies mais nous ne le comprenons pas encore vraiment.
Vous avez publié un livre sur le microbiote. Vous y décrivez celui-ci comme une structure d’une complexité inouïe qui se livre à des échanges permanents avec le tissu intestinal, le système immunitaire et le cerveau. Qu’est-ce à dire ? Le microbiote est-il un organe qui est passé inaperçu de la médecine pendant longtemps ?
Oui, il y en a certains qui parlent d’un organe. À mes yeux le microbiote est même quelque chose de bien plus grand. Car il ne faut pas oublier que les bactéries étaient là avant nous, nous ne sommes arrivés que bien plus tard. Nous avons tendance à nous imaginer que les bactéries se sont installées dans notre corps mais en fait c’est exactement le contraire : c’est nous qui nous sommes installés dans leur monde.
Et comment les occupants de notre intestin communiquent-ils avec nous ?
On commence à peine à le comprendre. Beaucoup des mécanismes nous sont encore inconnus mais on sait que les bactéries interagissent d’abord directement avec le mucus qui recouvre les parois internes de l’intestin. Ensuite elles communiquent avec les cellules épithéliales, c’est-à-dire la couche de cellules qui tapisse l’intérieur de l’intestin. Ce qu’il faut maintenant, c’est trouver quelles substances elles excrètent.
John Cryan enseigne les neurosciences à l’University College Cork, en Irlande.John Cryan enseigne les neurosciences à l’University College Cork, en Irlande.
Ces bactéries sont comme de minuscules usines qui fabriquent tout un tas de substances prodigieuses que notre corps ne peut produire sans elles. Quand la paroi intestinale fuit ou est modifiée d’une façon ou d’une autre, elles peuvent pénétrer dans le tissu et activer le système nerveux entérique, ce qu’on appelle le deuxième cerveau, qui entoure notre intestin comme une chaussette. Et ce deuxième cerveau envoie alors ses signaux jusqu’au système nerveux central.
Vous vous intéressez en particulier à l’influence des bactéries sur notre santé mentale. Quand avez-vous remarqué qu’elles avaient une influence là-dessus ?
À l’origine j’étudiais le stress. Je me suis donc intéressé aux effets du stress sur notre système immunitaire et sur la façon dont celui-ci communique avec notre cerveau. Il y a quinze ans, nous avons commencé un projet de recherche sur les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Personne n’en connaissait la cause exacte. Nous avons remarqué qu’un nombre incroyablement élevé de patients avait subi un stress quand ils étaient bébé ou petit enfant. Nous avons donc mis au point un modèle animal de stress de la petite enfance : nous avons séparé des souriceaux de leur mère quelques jours après leur naissance. Cela a des effets non seulement sur le cerveau, mais aussi sur le système immunitaire et l’intestin. Une MICI est donc un exemple classique d’une perturbation de la communication entre l’intestin et le cerveau.
Et que viennent faire les microbes là-dedans ?
Oui, c’est justement là que cela devient passionnant. Après une étude attentive de la flore intestinale de ces sujets, nous avons constaté qu’elle était peu diversifiée – même chez ceux qui étaient adultes depuis longtemps.
Une perturbation vécue dans la petite enfance avait donc modifié leur microbiote à vie.
Pouvez-vous vraiment être sûr que c’est dû au fait d’avoir été séparé de leur mère ?
Vous avez raison. Ça ne prouve pas encore qu’il y a une relation de cause à effet. Mais en étudiant la littérature sur la question, nous sommes tombés sur les travaux révolutionnaires de collègues japonais. Ils avaient étudié des souris qui avaient grandi dans un environnement stérile et dont l’intestin était donc stérile. Il est apparu que ces animaux étaient extrêmement sensibles au stress. Nous avions montré que le stress avait un effet sur le microbiote ; ils avaient montré que le microbiote avait un effet sur la réaction au stress. On dirait bien qu’il y a une interaction, vous ne trouvez pas ?
Et en quoi consiste cette interaction ? Comment les bactéries de l’intestin savent-elles que le cerveau, là-haut, est stressé ?
C’était l’étape suivante. Nous avons sectionné le nerf vague des sujets, il part du cerveau et va jusqu’à la périphérie, y compris l’intestin. Et nous avons ainsi interrompu la communication. Ce nerf est donc la voie par laquelle cerveau et microbiote échangent des informations.
Il y a des décennies que les chercheurs étudient l’interaction entre système nerveux, système immunitaire et système hormonal. Pourquoi est-on passé à côté du rôle des bactéries ?
Comme souvent, c’est l’évolution des technologies qui ont permis d’accéder à ces connaissances. Il y a vingt ans, on n’avait tout simplement pas les possibilités d’étudier le microbiote. On ne percevait l’effet des bactéries qu’en cas d’infection pathologique et l’effet du système immunitaire que quand une réaction inflammatoire devenait hors de contrôle. Ce n’est que maintenant qu’on dispose des moyens techniques pour étudier la communication quotidienne, non pathologique.
Vous avez inventé le terme “psychobiotique.” Qu’est-ce qu’il signifie ?
Le sens de ce terme a changé au cours des dernières années. Actuellement nous entendons par là, toute intervention sur le microbiote nécessaire à notre santé mentale. Nous voulions remettre en question la conception courante de la psychopharmacopée. La science des psychobiotiques cherche à nous pousser à envisager notre santé mentale autrement, en prenant en compte également l’alimentation et d’autres facteurs environnementaux.
Avez-vous le sentiment que la communauté scientifique est d’accord ?
Il y a beaucoup de scepticisme et c’est très bien. Car le scepticisme nous fait aller de l’avant. Nous avons fait de grands progrès. Aujourd’hui tout congrès de neurosciences comprend une séance consacrée au microbiote. Ç’aurait été impensable il y a dix ans.
De quoi parle-t-on lors de ces séances ?
Essentiellement d’alimentation. Cette question est en train de prendre de plus en plus d’importance en psychiatrie. Ce que nous mangeons fait prospérer certaines bactéries dans notre intestin. Et elles envoient certains messages au cerveau.
Quelle est la précision de ces messages ? Dans votre livre, vous affirmez que les bactéries intestinales pourraient même commander concrètement une pizza au cerveau, là-haut…
… ce qui ne me semble pas si aberrant. Nous avons pu montrer que le cerveau est influencé à presque tous les égards par les changements du microbiote : que l’on prenne l’isolation électrique des fibres nerveuses, la naissance de nouveaux neurones, la ramification des cellules nerveuses – les bactéries y contribuent. Ils contribuent à la croissance du cerveau, à son développement et à son vieillissement. Il n’y a que très peu de domaines des neurosciences dans lesquels on ne peut démontrer aucune influence du microbiote. Quant à nos préférences alimentaires, il n’y a aucune raison de supposer qu’elles ne dépendent pas des signaux envoyés par les bactéries.
Mais il n’y a pas de preuve ?
Si, du moins pour les mouches du vinaigre. Des chercheurs de Lisbonne ont pu démontrer que la présence de certaines bactéries déterminait si une mouche préfère la levure ou le sucre. Mais une chose est sûre : il nous faudra encore bien plus de données pour mieux comprendre comment les bactéries pilotent nos goûts alimentaires.
Dans votre livre, vous allez même encore plus loin : d’après vous, les microbes présents dans notre intestin ont non seulement une influence sur ce que nous mangeons, mais aussi sur notre comportement social. Qu’est-ce qui vous fait dire ça ?
C’est une question que je trouve particulièrement fascinante et j’ai hâte de voir si nous parviendrons à assembler les pièces du puzzle.
Il est évident que notre comportement social a une influence sur les bactéries qui vivent en nous
: le fait de se réunir facilite la vie des microbes parce qu’ils peuvent plus facilement passer d’un hôte à l’autre. Mais est-ce que ça marche aussi dans l’autre sens ? Je vais vous expliquer les constatations que nous avons faites dans nos expériences : si vous privez une souris de ses locataires bactériens, elle adopte un comportement étrangement différent. Elle ne recherche plus la compagnie de ses congénères et ne s’intéresse plus aux souris qu’elle ne connaît pas. Des chercheurs de Californie et du Texas ont montré qu’il suffisait d’administrer une certaine souche de lactobacille pour atténuer le déficit social de certaines souris.
Vous recommandez donc de prescrire un lactobacille contre l’autisme ?
On n’en est pas encore là. Mais vous avez raison : une partie importante de nos recherches visent effectivement l’autisme et d’autres troubles du comportement social – troubles anxieux, certains aspects de la schizophrénie, mais aussi la timidité ou tout simplement la question de savoir si on est plutôt introverti ou extraverti. Toutes ces choses pourraient être liées à la communication entre le cerveau et les bactéries.
Dessin de Willis, Tunisie.Dessin de Willis, Tunisie.
Vous n’en êtes encore qu’au début, comme vous le disiez. Mais pouvez-vous déjà faire des recommandations aux praticiens en psychiatrie ?
Tout à fait. Ils peuvent commencer par pousser leurs patients à réfléchir à ce qu’ils mangent. Une étude réalisée en Australie a montré de façon flagrante que la nutrition pouvait améliorer l’état des dépressifs de façon significative. Le plus important, ce sont les fibres, ce qui en gros veut dire : beaucoup de légumes. De plus, il faut éviter certains aliments – par exemple les sucres et les émulsifiants. Sinon, on peut aussi tirer des conseils pratiques de nos recherches. Nous savons par exemple que l’aérobic est bonne pour le microbiote et le manque de sommeil mauvais.
Tout cela n’est pas très précis. Quelle que soit la pathologie dont on souffre quand on va consulter un psychiatre, les recommandations sont toujours : bouger, manger des légumes et dormir suffisamment.
Comme je l’ai dit, nous n’en sommes encore qu’au tout début. Le point négatif, c’est que pour le moment nous ne savons pas du tout de quoi à l’air un microbiote normal, sain. Nous ne savons donc pas vers quoi nous diriger. D’un autre côté, le point positif, c’est que les patients peuvent eux-mêmes contribuer à leur guérison, ce qui a un effet très positif sur le moral.
Le nombre de diagnostics psychiatriques augmente dans le monde entier. Cette augmentation serait-elle due à des perturbations du microbiote ?
À mon avis, c’est possible. Notre mode de vie a connu des changements drastiques au cours des cinquante à soixante dernières années – et essentiellement des changements qui ont un effet négatif sur notre microbiote. Prenez l’augmentation considérable de la prescription d’antibiotiques, l’arrivée des plats tout prêts et des aliments transformés. Plus le stress du quotidien. Tout cela a provoqué un appauvrissement du microbiote. La plupart des bactéries qui vivaient dans l’intestin de nos ancêtres ont disparu du nôtre.
Comment le savez-vous ?
Parce que des collègues ont étudié le microbiote de peuples primitifs de Tanzanie, du Malawi et du Venezuela. Ce qui est intéressant, c’est qu’il n’y a chez eux pratiquement pas de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, pas de sclérose en plaques. On peut dire de façon très générale qu’on constate chez eux une incidence bien plus faible de presque tout ce qui a trait à l’inflammation. Et si, comme je le suppose, la dépression est également liée à un processus inflammatoire, du moins jusqu’à un certain point,
il n’est pas difficile d’imaginer qu’il y a une relation entre la disparition de certains microbes et l’augmentation des dépressions.
Il y a un autre facteur qui pourrait avoir un effet nocif sur notre microbiote dans notre société moderne : l’augmentation des césariennes. En cas de naissance par les voies naturelles, les bactéries présentes dans le vagin de la mère s’installent chez le bébé, alors que ce n’est pas le cas en cas de césarienne. Cela provoque-t-il un changement durable du microbiote ?
Beaucoup de signes indiquent que la réponse est oui. Il existe toute une série d’études qui montrent que l’effet dure pendant au moins six mois. Des collègues de Cork ont pu récemment constater qu’il y avait encore des différences entre le microbiote d’enfants nés par césarienne et celui d’enfants nés par les voies naturelles quatre ans après la naissance.
Et comment saurez-vous si ces différences ont des effets sur la santé ?
Ce qui m’intéresse particulièrement, c’est la question de la fenêtre critique…
… c’est-à-dire de savoir si les bactéries interviennent dans le développement d’un enfant à des moments précis ?
Exactement. Si le microbiote est modifié tout de suite après la naissance, ça veut dire que le système immunitaire qui est en train de se développer reçoit d’autres signaux. Et effectivement, les études épidémiologiques établissent clairement que le risque de maladies dues à des perturbations du système immunitaire, par exemple les allergies et le diabète de type 1, est plus élevé pour les enfants nés par césarienne. Il est possible que ce soit la même chose pour le cerveau, même si cette question a été moins bien étudiée jusqu’à présent.
Vous pensez donc que l’absence des bactéries maternelles chez les bébés nés par césarienne pourrait augmenter le risque de troubles du développement nerveux ?
C’est justement cette question que nous sommes en train d’étudier. Nous avons constaté chez des souris nées par césarienne des modifications durables du comportement – et ce bien que le microbiote du sujet adulte ne se distingue plus de celui des sujets nés par les voies naturelles. Cela montre que l’important ce ne sont pas forcément les bactéries qui vivent aujourd’hui dans votre intestin mais celles qui y vivaient quand vous étiez bébé.
Vous ne l’avez démontré que pour les souris ? Qu’en est-il pour l’homme ? Avez-vous des conclusions ?
Oui. Nous sommes en train de rédiger la publication. Après avoir soumis des étudiants en médecine à des tests de stress, nous avons constaté que les réactions tant immunologiques que psychologiques étaient plus fortes chez ceux qui étaient venus au monde par césarienne.
Et vous pensez que cela pourrait être dû à l’influence des microbes dans la petite enfance ? N’est-ce pas un peu tiré par les cheveux ? La flore intestinale peut-elle vraiment avoir une influence sur le développement du cerveau ?
C’est établi dans l’expérimentation animale. Les recherches que nous avons réalisées sur des souris qui ont grandi dans un milieu stérile montrent sans aucun doute que les microbes sont nécessaires au développement normal du cerveau. Il n’y a pratiquement pas de données en ce moment pour l’homme. Les neuropédiatres découvrent à peine la question. Vous pouvez vous imaginer qu’elle suscite un vif intérêt chez les fabricants de lait pour bébé.
Est-ce qu’on pourrait ensemencer le microbiote des bébés nés par césarienne avec un frottis vaginal de leur mère et leur transmettre ainsi la flore bactérienne de celle-ci ?
Cela a déjà été fait. Et ça a effectivement permis de remédier au déficit microbien de ces bébés. Mais l’Association américaine des gynécologues et des obstétriciens s’est fermement exprimée contre cette pratique – à cause du risque d’infection à streptocoques et autres germes dangereux. Nous préférons donc miser sur l’alimentation. Nous avons démontré sur des animaux qu’on pouvait éviter les suites durables de la césarienne en administrant très tôt du bifidus aux bébés. Nous travaillons maintenant avec l’industrie à trouver la bonne préparation pour les bébés humains.
Où en êtes-vous ?
Ça avance. Ce qui m’a vraiment stupéfié, c’est l’énorme complexité des sucres que nous avons trouvés dans le lait maternel humain. Le plus étonnant, c’est que ce sont des sucres que le nourrisson lui-même ne peut décomposer. La mère nourrit donc avec ces molécules uniquement les bactéries qui sont présentes dans l’intestin de son bébé. Et celles-ci font office d’usine pharmaceutique naturelle : elles transforment les sucres du lait maternel en substances utiles à l’organisme du bébé, par exemple en acide sialique, qui est très important pour le développement du cerveau. Cela pourrait expliquer l’effet positif du lait maternel sur le QI et les capacités cognitives.
Vous dites que la mère envoie des signaux pour le développement mental de son enfant par le biais du microbiote. Est-ce qu’on n’a pas là un tout nouveau vecteur de l’hérédité, que la science n’avait pas vu jusqu’à présent ?
C’est un sujet très sensible. Il y a beaucoup de recherches sur la question de savoir si certaines caractéristiques peuvent se transmettre d’une génération à l’autre par d’autres moyens que la génétique. En général, elles portent sur l’épigénétique, c’est-à-dire les modifications chimiques du matériel génétique. On ne s’est pratiquement pas intéressé au rôle du microbiote jusqu’à présent. Nous sommes cependant convaincus qu’il joue bien un rôle.
Quelle est la variabilité du microbiote au cours de notre vie ?
Il est relativement stable une fois qu’il est constitué. C’est ce que montre par exemple une étude d’Eric Alm, du MIT, à Boston. Ses postdocs ont pris un échantillon de leurs selles chaque jour pendant un an et noté exactement ce qui s’était passé. Leur microbiote est resté largement inchangé pendant cette période. Sauf quand Eric a suivi un traitement par antibiotiques. Là, paf, le nombre de bactéries a chuté. Et quand un postdoc a eu une intoxication alimentaire lors d’un congrès à Bangkok, il y a eu aussi un gros changement. Mais même dans ces cas, le microbiote a récupéré rapidement.
Comment se comporte-t-il lors d’une cure d’antibiotiques ? Si les bactéries ont vraiment un effet aussi fort sur notre cerveau, comme vous l’affirmez, une coupe claire dans notre intestin devrait nous saper le moral ? Je n’ai pourtant rien ressenti de tel quand j’ai dû prendre des antibiotiques à titre préventif après des soins dentaires.
Très bonne question. Malheureusement, nous n’avons aussi que trop peu d’études sur ce sujet. La plupart des études sur les antibiotiques ont été réalisées sur des sujets malades. Chez eux, ça ne veut naturellement pas dire grand-chose si leur moral n’est pas bon. Donc vous avez raison, il serait intéressant d’étudier des personnes qui prennent des antibiotiques à titre préventif. Le fait que vous n’ayez rien remarqué n’est pas significatif. On aurait peut-être dû vous exposer à un stress ou à certaines conditions d’expérience précises pour pouvoir constater des modifications subtiles de votre moral, dont vous n’aviez peut-être même pas conscience.
Le titre de votre livre promet une “révolution”. Quand devrait-elle se produire ?
Elle a déjà commencé. Il faut prendre ce terme dans le contexte de ce qui s’est fait en matière de santé mentale depuis trente ans : à savoir pratiquement rien. Nous comprenons les maladies mentales à peine mieux qu’il y a trente ans, et quant à la pharmacopée, nous avons maintenant la kétamine, mais c’est tout. Les gens sont de plus en plus conscients que notre mode de vie, notre alimentation et notre environnement peuvent avoir un effet thérapeutique sur notre santé mentale. Avec nos recherches sur les psychobiotiques, nous voulons donner un fondement biologique à cette idée. Et je pense que c’est un message très important.
Propos recueillis par Johann Grolle (août 2019)